作者：斯坦福大学 2024 年 10 月 6 日。
新的研究暗示了生成神经元的方法。
人脑中的大多数神经元都会持续一生，这是有充分理由的。复杂的长期信息保存在突触之间复杂的结构关系中。失去神经元就意味着失去关键信息——也就是说，忘记。
有趣的是，一些新的神经元仍然在成人大脑中由一群称为神经干细胞的细胞产生。然而，随着大脑年龄的增长，它们越来越不擅长制造这些新神经元，这种趋势可能会产生毁灭性的神经系统后果，不仅影响记忆力，还影响阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等退行性脑部疾病，以及中风或其他疾病的恢复。
斯坦福大学医学院 10 月 2 日发表在《自然》杂志上的一项新研究，为神经干细胞（成人大脑中生成新神经元的细胞）如何以及为何随着大脑衰老而变得不那么活跃提供了充满希望的新线索。该研究还提出了一些有趣的后续步骤，通过针对新发现的可以重新激活干细胞的途径，解决旧神经干细胞的被动性问题，甚至刺激需要修复的年轻大脑中的神经发生，即新神经元的产生。
遗传学教授 Anne Brunet 博士和她的团队使用 CRISPR 平台这种分子工具，使科学家能够精确编辑活细胞的遗传密码，在全基因组范围内搜索基因，这些基因在被敲除时会增加基因的激活。来自年老小鼠的培养样本中的神经干细胞，但不是来自年轻小鼠的神经干细胞。
“我们首先发现了 300 个具有这种能力的基因——数量很多，”Michele 和 Timothy Barakett 教授 Brunet 强调。在将候选基因范围缩小到 10 名后，“其中一个特别引起了我们的注意，”布鲁内特说。 “它是葡萄糖转运蛋白 GLUT4 蛋白的基因，这表明老神经干细胞内部和周围的葡萄糖水平升高可能会使这些细胞变得不活跃。”
动态大脑
布鲁内特实验室的正式博士后学者，以及《自然》论文的主要作者泰森·鲁茨博士说，大脑的某些部分，例如海马体和嗅球，许多神经元的寿命较短，它们定期到期，可能会被新的神经元取代。”在大脑的这些更具活力的部分，至少在年轻和健康的大脑中，”他说，“新的神经元不断诞生，更短暂的神经元被新的神经元取代。”
Ruetz 现在是 ReneuBio 的科学顾问和联合创始人，他开发了一种在体内测试新发现的遗传途径的方法，“结果真正重要”，Brunet 说。
鲁茨利用了大脑中神经干细胞被激活的部分（脑室下区）与新细胞增殖和迁移到的地方（嗅球）之间的距离，而在小鼠大脑中，嗅球相距数毫米。通过敲除前者中的葡萄糖转运蛋白基因，等待几周，然后计算嗅球中新神经元的数量，研究小组证明敲除该基因确实对神经干细胞具有激活和增殖作用，从而导致活体小鼠新神经元产量显着增加。通过顶部干预，他们观察到年老小鼠的新生神经元增加了两倍以上。
“它使我们能够观察神经干细胞的三个关键功能，”鲁茨说。 “首先，我们可以看出它们正在扩散。其次，我们可以看到它们正在迁移到嗅球，也就是它们应该在的地方。第三，我们可以看到它们正在该部位形成新的神经元。”
鲁茨说，同样的技术也可以应用于脑损伤的研究。 “脑室下区的神经干细胞还负责修复中风或创伤性脑损伤造成的脑组织损伤。”
一个充满希望的发现”
布鲁内特说，葡萄糖转运蛋白的连接“是一个充满希望的发现”。一方面，它不仅表明了设计药物或基因疗法来开启衰老或受伤大脑中新神经元生长的可能性，而且还表明了开发更简单的行为干预措施的可能性，例如可以调整，被旧的神经干细胞吸收的葡萄糖含量的低碳水化合物饮食。
研究人员发现了其他值得后续研究的刺激途径。与初级纤毛相关的基因也与神经干细胞激活有关，初级纤毛是一些脑细胞的一部分，在感知和处理生长因子和神经递质等信号方面发挥着关键作用。这一发现让团队确信他们的方法是有效的，部分原因是之前不相关的工作已经发现了纤毛组织和神经干细胞功能之间的关联。布鲁内特说，这也是令人兴奋的，因为与葡萄糖传递的新线索的关联可能指向可能涉及这两种途径的替代治疗途径。
初级纤毛及其影响干细胞静止、代谢和功能的能力与我们在葡萄糖代谢方面的发现之间可能存在有趣的联系”她说。
布鲁内特继续说道：“下一步是更仔细地研究葡萄糖限制（而不是敲除葡萄糖转运基因）对活体动物的影响。”
参考文献：“CRISPR–Cas9 筛选揭示了神经干细胞衰老的调节因子”，作者：Tyson J. Ruetz、Angela N. Pogson、Chloe M. Kashiwagi、Stephanie D. Gagnon、Bhek Morton、Eric D. Sun、Jeeyoon Na、Robin W . Yeo、Dena S. Leeman、David W. Morgens、C. Kimberly Tsui、Amy Li、Michael C. Bassik 和 Anne Brunet，2024 年 10 月 2 日，《自然》。
DOI：10.1038/s41586-024-07972-2
这项工作得到了美国国立卫生研究院（拨款P01AG036695 和 R01AG056290）、斯坦福大脑复兴项目和 Larry L. Hillblom 基金会的支持
2024年10月9日 顾震帝整理。