华盛顿大学医学院 2025 年 3 月 26 日
一项针对具有早发性阿尔茨海默病遗传倾向的个体的临床试验表明，从大脑中去除淀粉样蛋白可能有助于预防症状，这凸显了进一步进行确认研究的必要性。
根据华盛顿大学圣路易斯医学院显性遗传阿尔茨海默病网络试验组 (DIAN-TU) 领导的一项研究，一种实验性药物可能显著降低 30 多岁、40 多岁或 50 多岁时有阿尔茨海默病相关痴呆症遗传倾向的个体患痴呆症的风险。该研究于 3 月 19 日发表在《柳叶刀神经病学》杂志上，首次提供了临床试验证据，证明在症状出现前数年从大脑中清除淀粉样斑块可以延缓阿尔茨海默病痴呆症的发作。
这项国际试验包括 73 名参与者，他们患有罕见的遗传基因突变，导致大脑中淀粉样蛋白过度积聚，几乎可以肯定中年时患上阿尔茨海默病。在一个由 22 名参与者组成的关键亚组中，他们在研究开始时没有表现出认知症状，平均服用该药物 8 年，患痴呆症的风险从近 100% 降至约 50%。这一发现得到了主要和多重敏感性分析的支持。
“这项研究中的每个人都注定会患上阿尔茨海默病，但其中有些人还没有，”华盛顿大学医学院 Charles F. and Joanne Knight 杰出神经病学教授、资深作者 Randall J. Bateman 医学博士说。“我们还不知道他们会在多长时间内保持无症状状态——可能是几年，也可能是几十年。为了给他们保持认知正常的最佳机会，我们继续使用另一种抗淀粉样蛋白抗体进行治疗，希望他们永远不会出现任何症状。我们所知道的是，至少可以延缓阿尔茨海默病症状的发作，让人们多活几年健康的生活。”
淀粉样蛋白假说和药物背景
这些发现为所谓的阿尔茨海默病淀粉样蛋白假说提供了新证据，该假说认为，痴呆症的第一步是大脑中淀粉样斑块的积聚，清除这些斑块或阻止其形成可以阻止症状的出现。在这项研究中，贝特曼和同事评估了一种实验性抗淀粉样蛋白药物的效果，以了解这种药物是否可以预防痴呆症的发展。
研究对象包括最初参加 Knight Family DIAN-TU-001（世界上第一个阿尔茨海默病预防试验）的人，然后继续参加试验的延长期，并在试验中服用了抗淀粉样蛋白药物。 Knight Family DIAN-TU-001 目前由 Bateman 领导，主要由阿尔茨海默病协会、GHR 基金会和美国国立卫生研究院 (NIH) 资助，于 2012 年启动，旨在评估抗淀粉样蛋白药物作为阿尔茨海默病预防疗法的效果。试验中的所有参与者都没有或只有非常轻微的认知能力下降，并且根据家族病史，他们的阿尔茨海默病发病年龄在预期发病年龄之前 15 年到之后 10 年内。
2020 年试验结束时，贝特曼和同事报告称，其中一种药物——由罗氏公司及其美国子公司基因泰克公司生产的 gantenerumab——降低了大脑中的淀粉样蛋白水平，并改善了阿尔茨海默氏症蛋白的一些指标。但研究人员尚未看到认知益处的证据，因为无症状组——无论他们服用的是药物还是安慰剂——都没有下降。无症状组的这些好坏参半的结果促使试验负责人启动了一项开放标签扩展，以便研究人员可以继续研究 gantenerumab 的效果，并确定更高的剂量或更长的治疗时间是否可以预防或延缓认知能力下降。
所有携带高风险阿尔茨海默病基因突变的 DIAN-TU 参与者都有资格继续参加延长研究，无论他们在试验期间是否接受了 gantenerumab、其他药物或安慰剂。由于延长研究的所有参与者都接受了实验药物，因此没有内部对照组。相反，研究人员将延长研究参与者与相关研究（称为 DIAN 观察研究）中未接受任何药物治疗的人以及接受安慰剂治疗但未继续参加延长研究的 DIAN-TU 参与者进行了比较。
研究缩短和治疗持续时间洞察
最初计划为三年，但由于罗氏/基因泰克决定在 2022 年 11 月停止开发 gantenerumab，因此在 2023 年中期延长了研究时间，因为罗氏/基因泰克的关键 3 期 GRADUATE I 和 II 试验的数据评估了 gantenerumab 对早期有症状的阿尔茨海默病患者的作用，结果未达到减缓临床衰退的主要终点。在延长试验终止时，平均参与者接受了 2.6 年的治疗。
对该数据集的分析表明，在症状出现前几年去除脑淀粉样斑块可以延迟症状的出现和痴呆的进展，尽管结果仅对那些开始时没有症状、接受治疗时间最长的人群具有统计学意义。对于在延长试验期间只接受过两到三年 gantenerumab 治疗的参与者群体，因为他们在最初的试验中接受了另一种药物或安慰剂，目前尚未观察到对认知功能的影响。接受治疗时间最长的组平均接受了 gantenerumab 治疗 8 年，这表明为了预防起见，可能需要在发病前数年进行治疗。
在接受最长时间治疗的组中，效果显著：治疗将出现症状的风险降低了一半。在接受最长时间的 gantenerumab 治疗的组中观察到的 50% 的效果大小是通过计算得出的，该计算不仅考虑了出现症状的人数，还考虑了每个参与者出现症状的时间与其预期发病年龄的比较。这意味着效果大小可能会随着时间的推移而改变。一些参与者已经达到或刚过预期发病年龄。他们没有出现症状的时间越长，效果大小就越大。相反，一些现在健康的人可能会在以后出现症状，从而降低效果大小。
Gantenerumab 和其他抗淀粉样蛋白药物与一种称为淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA) 的副作用有关。这种异常在脑部扫描中是可检测到的，表现为脑部微小的血点或脑部局部肿胀。在临床试验中，大多数 ARIA 病例未被参与者注意到（即他们没有表现出任何症状）并会自行缓解，但少数情况更为严重，并且很少导致死亡与副作用有关。在这项研究中，ARIA 发生率比原始临床试验高出三分之一（30% 对 19%），研究人员将其归因于延长试验中使用的更高剂量。两名参与者出现了非常严重的 ARIA，以至于需要停药，此时他们才康复。没有危及生命的不良事件，也没有死亡。研究人员表示，总体而言，延长试验中 gantenerumab 的安全性与原始试验和其他 gantenerumab 临床试验中的安全性相似。
正在进行和未来的研究
为了回答通过去除淀粉样蛋白可以将痴呆症延缓多久的问题，位于华盛顿大学医学院的 Knight Family DIAN-TU 启动了 Knight Family DIAN-TU 淀粉样蛋白去除试验，初始资金来自阿尔茨海默病协会。由于 gantenerumab 停用，国际开放标签扩展试验中的大多数参与者已开始接受 lecanemab 治疗，这是一种抗淀粉样蛋白药物，已于 2023 年获得美国食品和药物管理局批准，用于减缓已经出现阿尔茨海默病症状的人的认知能力下降。扩展试验这一阶段的数据尚未进行分析。华盛顿大学医学院的研究人员已提交了一份 NIH 拨款，如果获得批准，将提供资金完成试验。该拨款仍在等待 NIH 审查。
虽然该试验仅限于患有导致早发的阿尔茨海默病遗传形式的患者，但贝特曼及其同事预计，该研究结果将为所有形式的阿尔茨海默病的预防和治疗工作提供参考。早发性和晚发性阿尔茨海默病都是从淀粉样蛋白在大脑中缓慢聚集开始的，而这发生在记忆和思维问题出现之前的二十年。此外，这些早发性阿尔茨海默病突变家族的所有试验结果都已在晚发性阿尔茨海默病试验中得到复制。
“如果晚发性阿尔茨海默病预防试验的结果与 DIAN-TU 试验相似，那么很快就会有针对普通人群的阿尔茨海默病预防措施，”贝特曼说。“我现在非常乐观，因为这可能是针对有阿尔茨海默病风险人群的预防措施的第一个临床证据。不久的将来，我们可能会推迟数百万人的阿尔茨海默病发病时间。”
虽然 gantenerumab 已不再被开发，但其他抗淀粉样蛋白药物正在被评估为阿尔茨海默病的预防药物。
“这些令人兴奋的初步发现非常清楚地暗示了降低 β 淀粉样蛋白在预防阿尔茨海默病方面的潜在作用，”阿尔茨海默病协会首席科学官兼医疗事务负责人 Maria C. Carrillo 博士说。“阿尔茨海默病协会非常期待复制、扩展和扩大这项真正史无前例的开创性研究，我们已经投入了大量资金来确保这些重要的科学问题能够得到研究。这样的发现令人信服地说明了为什么对阿尔茨海默病和所有导致痴呆症的疾病的研究如此重要，需要继续、扩大和加速。”
Knight 家族 DIAN-TU 正在初级预防试验中评估由 Eli Lilly and Co. 生产的淀粉样蛋白去除药物 remternetug。与 DIAN-TU 二级预防试验一样，初级预防试验涉及携带显性阿尔茨海默病突变的家庭成员，但初级预防参与者要年轻得多。该试验招募的受试者年龄最小为 18 岁，他们的大脑中几乎没有或根本没有可检测到的阿尔茨海默病相关分子变化，最早在预计出现痴呆症状的 25 年前，目的是确定阻止导致有症状的阿尔茨海默病的早期分子变化是否可以阻止该疾病的发生。
参考文献：“长期使用 gantenerumab 治疗显性遗传性阿尔茨海默病的安全性和有效性：2/3 期多中心、随机、双盲、安慰剂对照平台 DIAN-TU 试验的开放标签扩展”，作者：Randall J Bateman、Yan Li、Eric M McDade、Jorge J Llibre-Guerra、David B Clifford、Alireza Atri、Susan L Mills、Anna M Santacruz、Guoqiao Wang、Charlene Supnet、Tammie L S Benzinger、Brian A Gordon、Laura Ibanez、Gregory Klein、Monika Baudler、Rachelle S Doody、Paul Delmar、Geoffrey A Kerchner、Tobias Bittner、Jakub Wojtowicz、Azad Bonni、Paulo Fontoura、Carsten Hofmann、Luka Kulic、Jason Hassenstab、Andrew J Aschenbrenner、Richard J Perrin、Carlos Cruchaga、艾伦·E·伦顿、熊成杰、艾莉森·A·戈特、约翰·C·莫里斯、大卫·M·霍尔兹曼、B·乔伊·斯奈德、凯瑟琳·穆默里、威廉·S·布鲁克斯、大卫·沃伦、莎拉·B·伯曼、埃里克·罗伯森、科林·L·马斯特斯、道格拉斯·R·加拉斯科、苏曼·贾亚德夫、雷切尔·桑切斯-瓦勒、杰里米·帕连特、贾斯汀·金塞拉、克里斯托弗·H·范·戴克、塞尔吉Gauthier、Ging-Yuek Robin Hsiung、马里奥·马塞利斯、布鲁诺·杜波依斯、劳伦斯·S·霍尼格、克利福德·R·杰克、阿丽莎·丹尼尔斯、大卫·阿吉隆、里卡多·阿莱格里、贾斯米尔·查特瓦尔、格雷戈里·戴、尼克·C·福克斯、爱德华·休伊、池内武、马蒂亚斯·尤克、李载弘、艾伦·I·利维、约翰内斯·莱文、弗朗西斯科·洛佩拉、 JeeHoon Roh、佩德罗·罗莎-内托和Peter R Schofield，2025 年 3 月 19 日，《柳叶刀神经病学》。
DOI：10.1016/S1474-4422(25)00024-9 本研究的 DIAN-TU-001 部分由以下机构资助：美国国立卫生研究院国家老龄化研究所（拨款编号 U01AG042791、U01AG042791-S1（FNIH 和加速药物伙伴关系）、R01AG046179、R01AG053267、R01AG053267-S1 和 R01AG053267-S2）；阿尔茨海默病协会；礼来公司；F. Hoffman-LaRoche Ltd.；Avid Radiopharmaceuticals（礼来公司的全资子公司）；GHR Foundation；某匿名组织；Cerveau Technologies；Cogstate 和 Signant。DIAN-TU 还获得了 DIAN-TU 制药联盟的资助。 gantenerumab 开放标签扩展得到了阿尔茨海默病协会和 F. Hoffman-LaRoche 有限公司的支持。
原文连接 : https://scitechdaily.com/breakthrough-drug-cuts-alzheimers-risk-by-50-in-high-risk-patients/
2025年3月27日,顾震帝整理.