作者：爱荷华大学医疗保健 2025 年 4 月 6 日
RAD52 的双环、线轴状结构保护分裂细胞中正在复制的 DNA。
爱荷华大学领导的一项研究揭示了 DNA 修复蛋白 RAD52 的惊人结构，它与分裂细胞中的复制 DNA 结合并使其稳定。对 RAD52-DNA 复合物结构和功能的这一新见解可能有助于开发新型抗癌药物
“RAD52 是治疗具有 DNA 修复缺陷的癌症（包括乳腺癌和卵巢癌以及一些胶质母细胞瘤）的令人垂涎的药物靶点，”爱荷华大学卡弗医学院生物化学和分子生物学教授、4 月 2 日发表在《自然》杂志上的新研究的资深作者 Maria Spies 博士解释说。 “这种蛋白质是新型抗癌药物的一个有吸引力的靶点，因为虽然它在健康的人类细胞中是可有可无的，但 RAD52 对缺乏 DNA 修复功能的癌细胞（例如 BRCA1 和 BRCA2 基因缺陷的癌细胞）的生存至关重要。”
缺乏 DNA 修复功能的癌症依靠替代蛋白质来弥补受损的修复途径，从而实现快速生长和存活，尽管 DNA 损伤持续存在。RAD52 就是这样一种备用蛋白质。因此，抑制 RAD52 功能的分子可能为治疗这些癌症提供有效的策略。
已经证明 RAD52 抑制剂可以选择性地杀死癌细胞，并最大限度地降低放疗和化疗相关的毒性。这种能力类似于首批获批用于治疗 BRCA1/2 缺陷癌症的药物的作用，即所谓的 PARP（聚 ADP 核糖聚合酶）抑制剂，目前已在临床上使用。虽然使用 PARP 抑制剂奥拉帕尼治疗的患者中，近 15% 的患者在五年以上内没有患病，但许多人在第一年内就产生了耐药性。
“针对 RAD52（独立或与 PARP 抑制一起）将增加可用疗法的范围，”Spies 说。“然而，要开发抑制癌细胞中 RAD52 的药物，我们首先需要了解 RAD52 在分子、结构和细胞水平上如何发挥作用。”
新形状揭示药物治疗的可能靶点
RAD52 似乎在正常人体细胞中可有可无，但对于经历缺陷 DNA 修复的癌细胞的生存却至关重要，这一事实既带来了优势，也带来了挑战。优势在于抑制 RAD52 可以杀死癌细胞，同时对患者的健康细胞产生最小的负面影响。挑战在于弄清楚应该针对 RAD52 的哪些功能和特征。
在这项新研究中，Spies 和她的 UI 团队与意大利罗马 Istituto Superiore di Sanità 的分子医学教授 Pietro Pichierri 博士以及 UI 药学院的药物发现和实验治疗学教授 M. Ashley Spies 博士合作，发现了有关 RAD52 的结构和功能信息，这可能有助于他们开发抑制这种蛋白质的新方法。
双环结构保护 DNA
Spies 和 Pichierri 此前发现 RAD52 在保护停滞的 DNA 复制叉方面发挥着重要作用。他们的研究表明，RAD52 的这一新功能有助于癌细胞的存活。
在这项新研究中，Spies 团队使用低温电子显微镜 (CryoEM) 证明 RAD52 蛋白形成了一种意想不到的线轴状结构，该结构由两个 RAD52 环组成，每个环含有 11 个蛋白质拷贝，与“DNA 复制叉”的所有三个臂接合，重新排列叉结构，并保护其免受过度降解。
为了获得此图像，该团队创建了一个类似于停滞的 DNA 复制叉的 DNA 底物。该底物通过将两个环与所有三个 DNA 臂结合在一起来将 RAD52 复合物固定到位。单链和双链 DNA 特征都与 RAD52 相互作用并将结构固定到位，从而使团队能够获得整个蛋白质-DNA 复合物的详细 3D 结构。
研究人员还利用 Spies 实验室建造的专用显微镜，在单分子水平上监测 RAD52-DNA 交易，发现分叉保护是通过动态蛋白质-DNA 相互作用实现的。
“虽然之前已经观察到单环结构，但这是首次发现两个环一起出现在 DNA 上的结构，这产生了意想不到的效果，”Spies 说道。“这种新结构为未来药物研发提供了线索，表明该蛋白质的哪些重要区域可以作为靶点。”
针对 RAD52 研发新型抗癌药物
Spies 团队已经拥有结合和抑制 RAD52 的小分子，但要将这些分子开发成可测试的药物，还需要进一步改进和修改，使其更有效、更具体。
Spies 实验室的结构和生物物理研究成果得到了 M. Ashley Spies 的计算研究以及罗马 Pichierri 团队的细胞和超分辨率成像的补充。实验室的努力揭示了双环 RAD52 结构对于其作为 DNA 复制守门人的能力以及癌细胞存活的重要性。
“这项工作以及我们在本研究中获得的结构活性知识为未来了解 RAD52 活性和调节奠定了基础，并为其抑制提供了新的目标，”Spies 说。“希望这些信息能帮助我们开发这种蛋白质的新抑制剂，并挖掘 RAD52 作为抗癌药物靶点的潜力。”
参考文献：Masayoshi Honda、Mortezaali Razzaghi、Paras Gaur、Eva Malacaria、Giorgia Marozzi、Ludovica Di Biagi、Francesca Antonella Aiello、Emeleeta A. Paintsil、Andrew J. Stanfield、Bailey J. Deppe、Lokesh Gakhar、Nicholas J. Schnicker、M.“RAD52 双环改造复制叉限制叉反转” Ashley Spies、Pietro Pichierri 和 Maria Spies，2025 年 4 月 2 日，《自然》。
DOI：10.1038/s41586-025-08753-1
除了 Maria Spies、Pichierri 和 Ashley Spies，研究团队还包括共同主要作者 Masayoshi Honda 博士和 Mortezaali (Ali) Razzaghi 博士，他们都是 Spies UI 实验室的研究科学家。此外，Spies 还感谢 UI 蛋白质和晶体学核心现任和前任主任 Nick Schnicker 博士和 Lokesh Gakhar 博士的专业知识，感谢他们帮助启动 RAD52 的结构研究。
这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院下属的国家癌症研究所。
原文连接 : https://scitechdaily.com/scientists-discover-new-way-to-target-hard-to-treat-cancers/
2025年4月7日,顾震帝整理.