作者：纽约大学朗格健康中心 / 纽约大学格罗斯曼医学院 2024 年 10 月 22 日。
纽约大学的科学家们创造了一种药物，可以针对致癌的 HER2 突变，而不损害健康细胞。
这种新方法可能会导致癌症治疗更加精确且副作用更少。该技术仍在开发中，但显示出改善癌症治疗的巨大潜力。
这种新方法可能会导致癌症治疗更加精确且副作用更少。该技术仍在开发中，但显示出改善癌症治疗的巨大潜力。
突变蛋白与癌症
有些蛋白质只要 DNA 指令发生一次突变或改变就可以致癌。尽管它们在引起重大疾病方面发挥着重要作用，但这些突变蛋白通常看起来与正常蛋白非常相似，因此针对突变蛋白的治疗也会损害健康细胞。
纽约大学 Langone Health 及其 Perlmutter 癌症中心的一组研究人员开发了一种生物制剂，一种源自自然系统的药物，专门针对与癌症相关的 HER2 蛋白（人类表皮生长因子受体 2）的突变形式，同时避免健康细胞的正常版本。尽管仍处于早期阶段，但这种方法有可能为 HER2 阳性癌症患者创造副作用更少的新疗法。
该研究的主要作者、教授 Shohei Koide 博士表示，我们着手制造一种抗体，能够识别构成 HER2 蛋白暴露部分的 600 个氨基酸结构单元中的单个变化，传统观点认为这非常困难。纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学系博士，珀尔穆特癌症中心成员。 “我们能够如此清晰地检测出单个氨基酸的差异，这一事实令人惊讶。”
区分 HER2 突变体的挑战
新发现围绕 HER2 展开，HER2 是一种存在于多种细胞类型表面的蛋白质，可开启控制细胞生长的信号通路。当单个氨基酸交换将蛋白质锁定为“始终活跃”模式时，它可能会导致癌症，从而导致细胞不受控制地分裂和繁殖。
当细胞意外地复制编码正常版本 HER2 的 DNA 指令并在其表面表达更高水平的蛋白质时，也会导致癌症。有一些 FDA 批准的疗法，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，可以治疗这种癌症，但这些疗法都在细胞表面的HER2 水平上起作用，而细胞表面上仅出现低水平的HER2 突变版本。 “这意味着我们不能仅仅通过观察HER2 水平来标记癌细胞，”同时担任纽约大学朗格尼分校癌症生物学主任的 Koide 博士说。此外，由于一些已批准的疗法无法区分突变型和正常型 HER2，因此它们更有可能损害表达正常 HER2 的健康细胞。
癌症治疗开发的新方法
该研究今天（10 月 22 日）在线发表在《自然化学生物学》杂志上，展示了研究人员如何利用新的蛋白质工程技术来开发仅识别突变 HER2 的抗体。抗体是大型 Y 形蛋白质，可与特定靶标结合并标记免疫细胞以破坏这些靶标。
在模仿自然抗体发育的过程中，研究人员对抗体进行多轮突变和选择，寻找识别突变 HER2 但不识别正常版本的变体。通过使用冷冻电子显微镜拍摄原子图像，研究小组看到了他们的新抗体如何与 HER2 空间相互作用（阻止两个 HER2 分子相互作用产生信号），这使研究小组能够不断完善他们的抗体设计。
T 细胞接合者：一种有前途的癌症治疗方法
但选择性识别突变型 HER2 只是开发有效癌症治疗方法的一部分，因为抗体需要与免疫系统合作来杀死癌细胞。一个特殊的挑战是癌细胞表面只有少量可供抗体附着的突变型 HER2。
为了应对这一挑战，研究人员将他们的抗体转化为双特异性 T 细胞接合剂，在这种分子中，针对突变蛋白的抗体与另一种结合并激活称为 T 细胞的免疫细胞的抗体融合。抗体的一端粘附在癌细胞上的突变 HER2 上，而另一端则触发 T 细胞杀死癌细胞。进一步测试表明，这种方法可以杀死培养皿中的突变 HER2 癌细胞，但不会伤害正常细胞。
当研究人员在患有突变型 HER2 肿瘤的小鼠中测试他们的 T 细胞接合器时，这种治疗显着减少了肿瘤的生长。它这样做并没有导致小鼠体重减轻或明显的疾病，这表明这种治疗对动物几乎没有副作用。然而，Koide 博士指出，由于小鼠和人类蛋白质之间存在差异，因此可能没有明显的副作用，因为抗体与小鼠野生型 HER2 的结合甚至比与人类版本的结合更少。未来的研究将会告诉我们答案。
Koide 博士表示，展望未来，研究人员将继续微调他们的抗体，以开发一种治疗方法。他说，虽然 T 细胞接合分子是他们尝试过的最有效的分子，但可能还有更好的选择，他们尚未测试。此外，他们计划应用抗体工程技术来开发高度特异性的抗体，以治疗其他引起癌症的突变蛋白。
参考文献：“选择性靶向 1 HER2 细胞外 2 区域的致癌热点突变”，2024 年 10 月 22 日，《自然化学生物学》。
DOI：10.1038/s41589-024-01751-w
除了 Koide 博士之外，参与这项研究的其他纽约大学Langone 研究人员还包括主要作者 Injin Bang、Takamitsu Hattori、Nadia Leloup、Alexis Corrado、Atekana Nyamaa 和 Akiko Koide。其他研究联合研究者包括纽约 Black Diamond Therapeutics 公司的 Ken Geles 和 Elizabeth Buck。这项工作得到了美国国立卫生研究院拨款 P30CA01608 的支持。
2024年10月22日， 顾震帝整理。