麻省理工学院 2025年10月8日
麻省理工学院和哈佛大学的科学家创造了工程化的 CAR-NK 细胞，可以躲避免疫系统并更有效地摧毁癌症。
免疫工程的重大突破 科学家们最近开发出一种强大的抗癌新方法，利用经过特殊改造的免疫细胞——CAR-NK（自然杀伤）细胞。这些细胞的功能与CAR-T细胞非常相似，可以通过定制来寻找并摧毁癌细胞，但它们依赖于不同类型的免疫细胞作为基础。 麻省理工学院和哈佛医学院的研究人员现已设计出一种改进的CAR-NK细胞，这种细胞更不容易受到患者自身免疫系统的攻击，而这正是当前细胞疗法面临的一大障碍。 这一突破也可能为“现成的”CAR-NK疗法打开大门，医生可以在确诊后立即进行治疗，从而省去了大多数个性化癌症免疫疗法所需的漫长准备期。传统的CAR-NK和CAR-T细胞的生产通常需要数周时间。
更安全、更强效的癌症杀手 “这使我们能够一步改造CAR-NK细胞，使其避免被宿主T细胞和其他免疫细胞排斥。而且，它们能够更有效地杀死癌细胞，也更安全。”麻省理工学院生物学教授、科赫综合癌症研究所成员、该研究的资深作者之一陈建柱说道。 在具有类人免疫系统的小鼠中进行测试时，这些新改造的细胞成功清除了大多数癌细胞，同时避免了被宿主免疫系统发现和破坏。 哈佛医学院和丹娜—法伯癌症研究所医学副教授Rizwan Romee也是这项研究的资深作者，该研究于今日（10月8日）发表在《自然通讯》杂志上。主要作者是科赫研究所博士后研究员、丹娜—法伯研究员刘富国。
NK细胞如何自然地猎杀癌症 NK细胞是人体天然免疫防御系统的重要组成部分，其主要职责是定位并杀死癌细胞和病毒感染细胞。NK细胞的细胞杀伤策略之一，也被称为脱颗粒过程，T细胞也使用这种策略。在这一过程中，免疫细胞会释放一种名为穿孔素的蛋白质，这种蛋白质可以在另一个细胞上穿孔，从而诱导细胞死亡。
为了制备CAR-NK细胞来治疗癌症患者，医生首先需要采集患者的血液样本。从样本中分离NK细胞，并对其进行基因工程改造，使其表达一种名为嵌合抗原受体 (CAR) 的蛋白质，这种蛋白质可以靶向癌细胞上的特定蛋白质。 然后，这些细胞需要数周时间增殖，直到有足够的细胞可以输回患者体内。类似的方法也用于制备CAR-T细胞。一些CAR-T细胞疗法已获批用于治疗淋巴瘤和白血病等血癌，但CAR-NK疗法仍处于临床试验阶段。
克服排斥反应并满足对供体细胞的需求 由于培养可注入患者体内的工程化细胞群需要很长时间，而且这些细胞的活力可能不如来自健康人体的细胞，因此研究人员正在探索一种替代方法：使用来自健康供体的自然杀伤细胞 (NK) 细胞。 此类细胞可以大量培养，随时可用。然而，这些细胞的缺点是，接受者的免疫系统可能会将它们视为外来细胞，并在它们开始杀死癌细胞之前对其进行攻击。
挑战：躲避免疫系统 在这项新研究中，麻省理工学院的研究团队着手寻找一种帮助 NK 细胞“躲避”患者免疫系统的方法。通过研究免疫细胞相互作用，他们发现，如果 NK 细胞不携带 HLA 1 类蛋白，它们就能逃避宿主 T 细胞的应答。这些蛋白通常表达在 NK 细胞表面，如果免疫系统无法识别它们为“自身”，它们就会触发 T 细胞发起攻击。 为了利用这一优势，研究人员对 NK 细胞进行了基因改造，使其表达一段干扰 HLA 1 类基因的 siRNA（短干扰 RNA）。他们还导入了 CAR 基因以及 PD-L1 或单链 HLA-E (SCE) 基因。PD-L1 和 SCE 蛋白能够激活参与杀伤癌细胞的基因，从而提高 NK 细胞的杀伤力。
所有这些基因都可以被携带在一段DNA上，这被称为构建体，这使得将供体NK细胞转化为具有免疫逃避能力的CAR-NK细胞变得非常简单。研究人员利用这种构建体构建了靶向CD-19蛋白的CAR-NK细胞，这种蛋白通常存在于淋巴瘤患者的癌性B细胞中。
小鼠体内释放的自然杀伤细胞 研究人员在具有类人免疫系统的小鼠体内测试了这些CAR-NK细胞。这些小鼠还被注射了淋巴瘤细胞。 接受新型CAR-NK细胞的小鼠至少维持了三周的自然杀伤细胞数量，并且这些NK细胞几乎能够消除这些小鼠体内的癌症。在接受未经基因改造的NK细胞或仅携带CAR基因的NK细胞的小鼠中，宿主免疫细胞会攻击供体的NK细胞。在这些小鼠体内，NK细胞在两周内死亡，癌症得以不受抑制地扩散。 研究人员还发现，这些经过基因改造的CAR-NK细胞诱发细胞因子释放综合征的可能性要小得多——这是免疫疗法治疗的常见副作用，可能导致危及生命的并发症。
CAR-T疗法的更安全替代方案 由于CAR-NK细胞可能具有更佳的安全性，陈教授预计它们最终可能被用来替代CAR-T细胞。他表示，对于目前正在开发的任何用于治疗淋巴瘤或其他类型癌症的CAR-NK细胞，都应该可以通过添加本研究中开发的结构进行改造。 研究人员目前希望与丹娜—法伯癌症研究所的同事合作，对这种方法进行临床试验。他们还与一家当地生物技术公司合作，测试CAR-NK细胞治疗狼疮（一种导致免疫系统攻击健康组织和器官的自身免疫性疾病）的效果。 选择性HLA敲低和PD-L1表达可防止同种异体CAR-NK细胞的排斥反应，并增强异种移植小鼠的安全性和抗肿瘤反应。
参考文献：“选择性 HLA 敲低和 PD-L1 表达可防止同种异体 CAR-NK 细胞排斥并增强异种移植小鼠的安全性和抗肿瘤反应”，作者：Fuguo Liu、Mubin Tarannum、Yingjie Zhao、Yiming J. Zhang、James Dongjoo Ham、Kewen Lei、Yuhao Qiang、Xingyu Deng、Maily Nguyen、Khanhlinh Dinh、Shaobo Yang、Alaa Kassim Ali、Toni K. Choueiri、Jerome Ritz、Rizwan Romee 和 Jianzhu Chen，2025 年 10 月 8 日，《自然通讯》。 DOI：10.1038/s41467-025-63863-8 本研究部分资金由 Skyline Therapeutics 公司、科赫研究所前沿研究项目（通过凯西和柯特·马布尔癌症研究基金和伊丽莎·拉赫纪念基金）、克劳迪娅·亚当斯·巴尔基金会以及美国国家癌症研究所的科赫研究所支持（核心）基金资助。 文章连接 : https://scitechdaily.com/mit-and-harvard-build-invisible-immune-cells-that-obliterate-cancer/ 2025年10月9日, 顾震帝整理.