伊丽莎白·库尼，哈佛医学院，2012年9月11日
一项最新发表的研究表明，鳞状细胞癌是一种具有多种基因组病因的癌症，其中许多病因可能对药物抑制敏感，这为鳞状细胞癌提供了许多适合进行临床试验的新治疗机会。
鳞状细胞肺癌每年导致的死亡人数超过乳腺癌、结直肠癌或前列腺癌，其致死人数仅次于肺腺癌，位居第二。但与腺癌不同的是，目前还没有针对鳞状细胞癌特定基因突变的治疗方法。不过，这种情况可能即将改变。
《自然》杂志在线发表的一篇新论文带来了希望：这种第二常见的肺癌类型的患者未来有一天或许也能受益于靶向疗法，而这种疗法已经彻底改变了其他类型肺癌患者的治疗方式。
由哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所、达纳-法伯癌症研究所和哈佛医学院的科学家共同领导的癌症基因组图谱（TCGA）研究网络，根据他们在所研究的大多数肿瘤中发现的大量且种类繁多的DNA变异，确定了许多潜在的治疗靶点。
“这项研究清楚地表明，鳞状细胞癌与肺腺癌一样，是一种具有多种基因组病因的癌症，其中许多病因可能对药物抑制治疗有效，”TCGA项目联合负责人、布罗德研究所高级研究员、达纳-法伯癌症研究所病理学教授马修·梅耶森（Matthew Meyerson）说道。“这为鳞状细胞癌提供了许多新的治疗机会，这些机会有望用于临床试验。”
首批用于治疗肺腺癌的靶向药物厄洛替尼（商品名：特罗凯）和吉非替尼（商品名：易瑞沙）均针对EGFR基因突变。但这些药物，以及目前正在临床试验中测试的针对肺腺癌其他基因突变的药物，对鳞状细胞癌患者无效。由美国国立卫生研究院资助的多中心联盟TCGA项目，首次对这种肺癌亚型进行了全面的基因组特征分析。鳞状细胞癌每年在全球范围内导致约40万人死亡。
与之前三份关于胶质母细胞瘤、卵巢癌和结直肠癌的TCGA报告一样，科学家们此次也采用了多种大规模研究方法来揭示关键的分子缺陷。他们对178例鳞状细胞癌肿瘤的蛋白质编码基因片段进行了测序，并对同一患者的正常组织也进行了测序。研究人员还对19对肿瘤组织和正常组织的完整基因组进行了测序。他们绘制了一系列不同的基因组变异图谱，包括染色体重排以及基因组区域的其他结构变化，这些区域可能不编码蛋白质，但可以控制附近参与癌症发展的基因。
这项综合研究证实了一些先前已发现的基因组变异。例如，TP53基因在90%的肿瘤中发生变异，而CDKN2A基因在72%的肿瘤中失活。当这些基因被关闭时，肿瘤可以不受限制地生长。CDKN2A基因可能对激酶抑制剂敏感，这为临床试验提供了机会。
总体而言，研究人员在三个酪氨酸激酶家族中发现了突变或扩增。酪氨酸激酶是许多细胞功能的“开关”酶。它们在癌症中经常发生变异，目前已在其他癌症中被作为治疗靶点进行研究。研究人员还在信号通路中发现了基因组变异，这可能为治疗提供重要的机会。
另一项引人注目的发现是，研究人员在 HLA-A 基因中发现了突变，这些突变会阻碍该基因在肿瘤中的功能。这些基因负责指导免疫系统识别自身组织和外来入侵者。梅耶森表示，这是首次在癌症中发现此类突变，但它们很可能也存在于其他癌症中。
“据我们所知，这是首次发现肿瘤通过基因组机制逃避免疫反应的例子，”他说道。“这对于理解鳞状细胞癌的免疫反应以及设想如何将免疫调节疗法应用于这种疾病可能具有重要意义。”
虽然还有很多工作要做，但科学家们看到了许多机会。
“当我们接诊肺癌患者时，几乎会遇到双重标准。如果您患有肺腺癌，我们可以为您提供分子检测，让您参与临床试验，并为您提供一些靶向药物，”该论文撰写和分析委员会的联合主席、布罗德研究所的副研究员、胸部肿瘤项目成员以及丹娜-法伯癌症研究所的哈佛医学院医学讲师彼得·哈默曼说道。“如果您患有鳞状细胞肺癌，您今天得到的治疗与10年前的治疗几乎相同，而且疗效也与10年前一样没有提高。我们现在才刚刚在鳞状细胞肺癌的治疗中看到一丝希望。这篇论文使我们在确定一些潜在的有趣靶点方面迈上了新的台阶。”
布罗德研究所参与TCGA网络的工作包括三个中心的领导：基因组测序中心，由布罗德研究所创始主任埃里克·兰德担任首席研究员；六个基因组特征分析中心之一，由梅耶森领导；以及六个基因组数据分析中心之一，由布罗德研究所癌症基因组计算分析主任加德·盖茨和布罗德研究所高级成员琳达·钦（此前在达纳-法伯癌症研究所工作，现任职于德克萨斯大学MD安德森癌症中心）共同领导。
梅耶森表示：“我认为，我们所有参与这项研究的人都希望这项研究能够推动开展一系列针对鳞状细胞癌的大规模新临床试验。”
参考文献：《鳞状细胞肺癌的全面基因组特征分析》，癌症基因组图谱研究网络，2012年9月9日，《自然》。
DOI: 10.1038/nature11404
来自布罗德研究所、达纳-法伯癌症研究所、哈佛大学及其附属机构的其他研究人员也参与了这篇论文的撰写，包括 Michael S. Lawrence、Douglas Voet、Rui Jing、Kristian Cibulskis、Andrey Sivachenko、Petar Stojanov、Aaron McKenna、Stacey Gabriel、Carrie Sougnez、Marcin Imielinski、Elena Helman、Bryan Hernandez、Nam H. Pho、Gordon Saksena、Andrew D. Cherniack、Steven E. Schumacher、Barbara Tabak、Scott L. Carter、Huy Nguyen、Robert C. Onofrio、Andrew Crenshaw、Kristin Ardlie、Rameen Beroukhim、Wendy Winckler、Michael Noble、Nils Gehlenborg、Alexei Protopopov、Angela Hadjipanayis、Semin Lee、Ruibin Xi、Lixing Yang、Xiaojia Ren、Sachet Shukla、Peng-Chieh Chen、Psalm Haseley、Eunjung Lee、Raju Kucherlapati、Daniel DiCara、Jinhua Zhang、Hailei Zhang、Chang-Jiun Wu、Yingchun Liu、Lihua Zou、Pei Lin、Juok Cho、Marc-Danie Nazaire、Jim Robinson、Helga Thorvaldsdottir、Jill Mesirov、Peter J. Park、Bruce Johnson 和 David Kwiatkowski。
December,30,2025. Zhen-di Gu