作者：国家生理科学研究所 2024 年 10 月 24 日
研究人员发现了阿尔茨海默病发展的一个关键机制，涉及淀粉样蛋白原纤维的生长和暂停。
一种新发现的抗体可以将这些原纤维锁定在暂停状态，为针对这些关键生长点的治疗提供了一种潜在的新方法。
阿尔茨海默病研究取得突破
来自生命和生命系统探索研究中心、分子科学研究所以及日本几所大学（包括名古屋市大学、名古屋大学和筑波大学）的研究小组发现了一种新的生长背后的机制。 β 淀粉样蛋白 (Aβ) 原纤维与阿尔茨海默病密切相关。他们使用先进的高速原子力显微镜（HS-AFM）在分子水平上实时观察Aβ原纤维的生长。这一发现为了解这些原纤维如何形成提供了新的见解，并揭示了阻止其进展的潜在方法。
阿尔茨海默病是一种使人衰弱的神经退行性疾病，会导致记忆丧失和认知能力下降。其关键驱动因素之一是 Aβ 蛋白在大脑中的积聚，这些蛋白聚集在一起形成纤维，破坏正常的大脑功能。了解这些原纤维如何生长以及如何阻止它们的形成对于开发新的治疗方法至关重要，但到目前为止，它们生长背后的具体机制一直难以捉摸。
通过结合高速原子力显微镜 (HS-AFM) 和蒙特卡罗模拟，捕获了β淀粉样蛋白 (Aβ) 原纤维交替伸长和暂停的过程。该研究揭示了4396C抗体选择性结合原纤维生长“暂停状态”的机制，有效抑制Aβ原纤维的进一步伸长。图片来源：作者
深入了解原纤维生长机制
研究人员发现，每个 Aβ 原纤维都由两条细链（称为原丝）组成。这些原丝以交替的方式生长，单个 Aβ 分子一次添加到每条链的末端。该研究的一个重要发现是，当这两个原丝的末端对齐时，原纤维进入“暂停状态”，生长暂时停止。这种生长暂停是 Aβ 原纤维形成过程中的关键一步，可能是了解阿尔茨海默病如何进展的关键。
最值得注意的发现之一是抗体 4396C 的作用，它在此暂停状态期间选择性地结合 Aβ 原纤维的末端。一旦抗体结合，原纤维就会被锁定在这种状态，并防止进一步生长。这一发现揭示了一种有前途的新方法，可以阻止 Aβ 原纤维生长，并有可能减缓阿尔茨海默病的进展。
Aβ 原纤维生长和原纤维末端 4396C 抗体结合的实时HS-AFM 观察。图片来源：Koichi Kato 和 Takayuki Uchihashi
未来的影响和治疗前景
使用 HS-AFM 进行的详细高分辨率观察使研究团队能够发现这种以前未曾发现的交替生长和暂停机制。通过针对 Aβ 原纤维的暂停状态，这项研究为开发能够在分子水平上延缓或阻止阿尔茨海默病的治疗方法开辟了新的可能性。
未来，该团队计划进一步研究4396C抗体的作用，希望利用这些发现为阿尔茨海默病创造新的治疗方法。此外，这一发现可能对其他淀粉样蛋白相关疾病具有更广泛的影响，因为从这项研究中获得的见解可以为涉及蛋白质聚集的一系列疾病的治疗提供信息。
参考文献：“抗体与β淀粉样蛋白原纤维相互作用的单分子动力学观察”，2024 年 10 月 24 日，美国化学会杂志。
DOI：10.1021/jacs.4c08841
2024年10月24日，顾震帝整理。