克里斯汀·萨缪尔森，西北大学，2026年3月1日
与那些着重于清除已形成斑块的治疗方法不同，左乙拉西坦的作用机制不同。它从源头上阻止了有毒的β-淀粉样蛋白肽的产生。
几十年来，研究人员已经认识到，阿尔茨海默病的一个显著特征是大脑中毒性蛋白质片段的积累。然而，这些有害片段究竟是如何以及在何处产生的，一直是个谜。
在一项新的研究中，西北大学的科学家报告称，他们已经确定了阿尔茨海默病患者大脑中这种毒性物质积累的位置和时间。该团队还发现，一种已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的廉价药物可以在损害发生之前阻止这一过程。
研究人员结合动物模型、实验室培养的人类神经元以及来自阿尔茨海默病高危人群的脑组织，重点研究了一种名为β-淀粉样蛋白42（Aβ42）的特别有害的片段。他们发现，这种肽会在突触小泡内积聚，突触小泡是神经元用来释放化学信号并相互交流的小囊。
当科学家们用左乙拉西坦（一种广泛使用的抗癫痫药物，已上市数十年）治疗动物和人类神经元时，该药物阻断了β-淀粉样蛋白42的形成。通过阻止这种肽的产生，左乙拉西坦阻止了导致淀粉样斑块积聚的一系列事件。
“虽然目前市面上许多阿尔茨海默病药物，例如lecanemab和donanemab，获批用于清除已有的淀粉样斑块，但我们发现了一种能够阻止β-淀粉样蛋白42肽和淀粉样斑块生成的机制，”通讯作者、西北大学范伯格医学院行为神经病学副教授Jeffrey Savas博士表示。“我们的新发现揭示了新的生物学机制，同时也为新的药物靶点开辟了道路。”
该研究成果近期发表于《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志。
抗癫痫药物助力阿尔茨海默病防治
这项发现的核心是淀粉样前体蛋白（APP），这种分子对大脑发育和突触形成至关重要，突触是神经元之间相互连接的基础。当APP异常加工时，会产生β-淀粉样蛋白肽，包括与阿尔茨海默病密切相关的β-淀粉样蛋白42。西北大学的研究人员发现，APP在神经元内的移动方式决定了β-淀粉样蛋白42是否产生。
左乙拉西坦作用于突触囊泡循环，这是一个持续的过程，支撑着我们所有的思维、记忆、运动和感觉。在这个循环中，药物与一种名为SV2A的蛋白质结合。这种相互作用会减缓神经元从细胞表面回收和循环囊泡成分的过程。通过延缓这一循环过程，左乙拉西坦使APP在神经元表面停留更长时间。这种转变使APP远离产生有毒β-淀粉样蛋白42的内部通路。
“在我们30岁、40岁和50岁的时候，我们的大脑通常能够引导蛋白质远离有害通路，”萨瓦斯说。 “随着年龄增长，这种保护能力会逐渐减弱。这并非疾病的征兆，而是衰老的一部分。但在患有阿尔茨海默病的大脑中，过多的神经元会紊乱，从而产生β-淀粉样蛋白42。接着是tau蛋白（或称‘神经纤维缠结’），然后是细胞死亡，接着是痴呆，接着是神经炎症——到那时就为时已晚了。”
药物需要“非常非常早期”服用
萨瓦斯强调，预防需要极早期干预。阿尔茨海默病高危人群可能需要“非常非常早期”开始服用左乙拉西坦，甚至可能在FDA新批准的阿尔茨海默病检测方法能够检测到轻微升高的β-淀粉样蛋白42水平之前20年就开始服用。
“如果你已经患有痴呆症，就不能服用这种药了，因为大脑已经发生了许多不可逆的变化和大量的细胞死亡，”萨瓦斯说。
由于时间窗口狭窄，研究团队正在考虑将研究重点放在患有遗传性阿尔茨海默病的人群上，包括唐氏综合征患者。尽管这类患者群体规模较小，但他们可能是首批受益于基于这项研究的预防策略的人群。
挖掘现有人类临床数据
由于左乙拉西坦已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准并广泛用于治疗癫痫，研究人员考察了现有医疗记录是否能揭示其对阿尔茨海默病进展的影响。他们利用美国国家阿尔茨海默病协调中心的数据，进行了一项相关性分析，比较了服用左乙拉西坦、服用劳拉西泮以及服用其他或未服用抗癫痫药物的患者的预后。
分析结果显示，与其它组相比，服用左乙拉西坦的阿尔茨海默病患者从认知功能下降确诊到死亡的时间显著延长。
萨瓦斯说：“虽然变化的幅度很小（以几年为单位），但这项分析支持左乙拉西坦对减缓阿尔茨海默病病理进展的积极作用。”
这项研究还分析了唐氏综合征患者的大脑。
除了在基因工程小鼠模型和培养的人类神经元上进行实验外，研究团队还分析了因意外或其他无关原因在20多岁或30多岁去世的唐氏综合征患者的脑组织。萨瓦斯解释说，超过95%的唐氏综合征患者在40岁左右会发展成一种侵袭性强的早发性阿尔茨海默病，这是因为他们的细胞中存在三个APP基因拷贝，而该基因位于一条染色体上。
“通过获取在20多岁或30多岁去世的唐氏综合征患者的大脑，我们知道他们最终都会患上阿尔茨海默病，这让我们有机会研究人类大脑的早期变化，”萨瓦斯说。
研究人员观察到了与萨瓦斯实验室之前在小鼠模型中发现的相同的突触前蛋白积累现象。这种早期积累出现在突触丢失和痴呆症状出现之前。
萨瓦斯说：“这就是我们和其他人所说的阿尔茨海默病的悖论阶段，即在突触丢失和痴呆症发生之前，首先出现的是突触前蛋白的积累。因此，如果从青少年时期就开始给这些患者服用左乙拉西坦，或许可以起到预防作用。”
萨瓦斯承认左乙拉西坦“并不完美”，并指出该药物从体内清除的速度相对较快。他和他的同事目前正在努力研发改良版药物，以期延长药效，并更精准地靶向阻断淀粉样斑块形成的机制。
参考文献：“左乙拉西坦通过SV2a依赖性调节阿尔茨海默病模型中APP的加工来预防Aβ的产生”，作者：Nalini R. Rao、Ivan Santiago-Marrero、Olivia DeGulis、Toshihiro Nomura、Kritika Goyal、SeungEun Lee、Timothy J. Hark、Justin C. Dynes、Emily X. Dexter、Maciej Dulewicz、Junyue Ge、Arun Upadhyay、Eugenio F. Fornasiero、Robert Vassar、Jörg Hanrieder、Anis Contractor和Jeffrey N. Savas，发表于2026年2月11日《科学转化医学》（Science Translational Medicine）。
DOI：10.1126/scitranslmed.adp3984
原文链接: https://scitechdaily.com/fda-approved-seizure-drug-may-stop-alzheimers-before-it-starts/
2026年3月4日， 美国康州顾震帝整理。