宾夕法尼亚大学医学院 | 2026年5月29日
研究人员展示了一种极具前景的新方法，旨在防患于未然，在胰腺癌发病前将其阻断；该方法利用实验性药物，清除胰腺内微小的癌前病变。
一项针对小鼠的最新临床前研究表明，胰腺癌前细胞可在其恶化为肿瘤之前被清除。在一项旨在针对胰腺内微小癌前病变的实验性疗法中，与仅在癌症确诊后才实施治疗相比，若在癌前阶段即予干预，可使胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型的存活期延长近一倍。
这项研究发表于《科学》（Science）期刊，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine）及宾夕法尼亚医学中心（Penn Medicine）阿布拉姆森癌症中心（Abramson Cancer Center）的医师科学家团队主导完成。该研究首次证实，通过医学手段可在胰腺癌前病变恶化为胰腺癌之前有效遏制其生长，从而为新兴的“癌症截断”（cancer interception）领域提供了强有力的理论支撑。
“我坚信，‘癌症截断’将成为癌症治疗领域的下一个前沿阵地，”该研究的共同通讯作者、阿布拉姆森癌症中心主任罗伯特·冯德海德（Robert Vonderheide）医学博士兼哲学博士表示。“胰腺癌预后极差且难以改善，治疗手段十分有限，目前尚无经证实有效的筛查或预防策略。如果我们能找到一种截断癌症的途径——即在细胞发生恶性转化的最初阶段便识别并清除这些异常细胞——那将彻底改变胰腺癌的诊疗格局。”
癌症截断是一种有别于癌症预防的独特策略
癌症截断不同于HPV疫苗接种或戒烟等预防手段；后者旨在从源头上阻止癌症的发生。相反，癌症截断专注于细胞向癌变演化的极早期阶段。结肠镜检查便是一种“物理截断”的实例，因为医生能在癌前息肉演变为结直肠癌之前将其切除。鉴于癌症通常随着病程进展而变得愈发难以治疗，因此从理论上讲，在恶性病变形成之前对其进行干预是合乎逻辑的；尽管这一理念在实践中一直难以得到确切证实。
“这项研究提供了一项临床前概念验证，表明在确诊之后才进行治疗相比，医学癌症截断策略能取得更优异的成效，”该研究的主要作者、血液肿瘤科临床与科研专员 Minh Than 医学博士（MD, PhD）表示。“这项研究向我们展示了在面对癌症时，采取‘主动出击’而非‘被动应对’策略所蕴含的巨大力量。在接下来的研究阶段中，我们将把这一策略应用于患者群体进行评估，这必将是一项令人振奋的工作。”
通过抑制 RAS 途径进行癌症阻断在小鼠模型中显示有效
在这项研究中，研究人员测试了两种针对 KRAS 基因的实验性药物；KRAS 基因是导致超过 90% 胰腺癌的元凶。KRAS 是最常见的癌症相关突变基因，曾一度被认为无法通过药物进行靶向治疗。首款 KRAS 抑制剂于 2021 年获批用于治疗非小细胞肺癌，目前还有多款同类药物正在进行临床试验，其中包括针对胰腺癌的药物。
大多数胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤最初都表现为微小的癌前病变，被称为 PanINs（胰腺上皮内瘤变）；这些病变体积极小，常规影像学扫描难以将其检出。几乎所有的 PanINs 均携带有 KRAS 基因突变。尽管这类病变十分常见，但最终演变为恶性肿瘤的仅占极少数。研究人员提出，若能利用 KRAS 抑制剂清除这些 PanINs 病变，便可有效阻断其向胰腺导管腺癌（PDAC）恶化的进程。
该团队对 Revolution Medicines 公司研发的两种化合物进行了研究。其中，RMC-9945 能够选择性靶向 KRAS G12D——这是胰腺癌中最常见的 KRAS 突变类型；它代表了一类抑制剂，该类别中还包括处于研发阶段的药物 zoldonrasib (RMC-9805)。而 RMC-7977 则靶向多种处于激活状态（RAS(ON)）的变异体，它代表了另一类抑制剂，该类别中包含处于研发阶段的药物 daraxonrasib (RMC-6236)。
研究人员利用一种被广泛认可的胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型——该模型拥有功能完整的免疫系统——在小鼠体内已形成胰腺上皮内瘤变（PanINs）但尚未出现肿瘤的阶段，对动物进行了给药治疗。10 天后，小鼠体内的癌前病变数量有所减少；而在 28 天后，这种减少幅度变得更为显著。此外，肿瘤的生长速度减缓，且接受治疗的小鼠存活时间长于未接受治疗的小鼠。长期使用 RMC-7977 进行治疗，使小鼠的中位总生存期延长了三倍；而在肿瘤形成之前即开始接受治疗的小鼠，其存活时间几乎是那些仅在肿瘤形成之后才接受治疗的小鼠的两倍。
未来的临床试验将聚焦高危患者
“本研究中的直接对比，确立了 PanINs（胰腺上皮内瘤变）作为癌症截断潜在靶点的地位，并为在全新情境下探索 KRAS 抑制剂的应用开启了大门，”该研究的共同通讯作者、Hanna Wise 癌症研究讲席教授兼宾夕法尼亚大学胰腺癌研究中心主任 Ben Stanger 医学博士（MD, PhD）表示。“然而，鉴于 PanINs 无法通过影像学检查直接显影，且我们探讨的是针对尚未确诊癌症的个体进行治疗，因此我们必须审慎考量，如何将这项临床前研究成果精准地应用于适合开展人体临床试验的特定人群中。”
研究人员计划将这项工作推向临床试验阶段，受试对象将涵盖那些因患有胰腺囊肿而正处于监测期的高危患者。尽管这些囊肿的体积较 PanINs 为大，且其恶变为癌症的几率依然较低，但一旦其体积增大至特定阈值，通常便需通过手术予以切除。
如果该策略取得进一步进展，研究团队预计其将主要适用于那些具有胰腺癌遗传风险的人群，包括携带 BRCA1、BRCA2 或 PALB2 基因突变、患有遗传性胰腺炎、存在癌前囊肿或其他强风险因素的人群。随着时间的推移，这一相同的策略也可考虑推广至更广泛的中度风险人群。
参考文献：《利用 KRAS 抑制剂对胰腺导管腺癌临床前模型进行癌症截断》（Cancer interception with KRAS inhibitors in preclinical models of pancreatic ductal adenocarcinoma），作者：Minh T. Than, Lucie Dequiedt, Rina Sor, Shreya Nair, Nune Markosyan, Emma E. Furth, Chenghua Yang, Courtney Ray-Fofana, Marie Menard, Elsa Quintana, A. Cole Edwards, Connor J. Hennessey, Austin L. Good, Liz Quinones, Yunseo Hwang, Cynthia Clendenin, Ashley L. Kiemen, Robert H. Vonderheide 和 Ben Z. Stanger，发表于 2026 年 3 月 12 日，《科学》（Science）期刊。
DOI: 10.1126/science.aec7929
本研究由美国国立卫生研究院（R01CA276512、R01CA252225、T32 CA009615）、美国国防部（W81XWH2210730）、Conquer Cancer 基金会、宾夕法尼亚大学医学中心（Penn Medicine）下属的 Basser BRCA 中心以及 Revolution Medicines 公司资助，并获得了慷慨的慈善捐赠支持。
利益披露：Stanger、Vonderheide 和 Than 是宾夕法尼亚大学提交的一项临时专利申请的发明人，该申请涉及本文所描述的研究工作。
Link: https://scitechdaily.com/scientists-stop-pancreatic-cancer-before-it-starts-in-landmark-preclinical-study/