作者：剑桥大学 2024 年 10 月 31 日
研究人员发现，醋甲唑胺（一种青光眼药物）可以清除大脑中积聚的 tau 蛋白，这是阿尔茨海默氏症等痴呆症的关键因素。
这项研究使用斑马鱼和小鼠模型，筛选了多种药物，并强调了醋甲唑胺在改善受影响小鼠的认知功能和减少大脑退化方面的潜力，为快速临床试验奠定了基础。
痴呆症研究取得突破
一种常用于治疗青光眼的药物在减少斑马鱼和小鼠大脑中 tau 蛋白积聚方面显示出了良好的效果，这种积聚与各种形式的痴呆症（包括阿尔茨海默病）有关。
剑桥大学英国痴呆症研究所的研究人员在经过基因改造的斑马鱼中筛选了 1,400 多种临床批准的药物，以模拟 tau蛋白病。他们发现，碳酸酐酶抑制剂的药物，包括青光眼药物醋甲唑胺，可以有效清除斑马鱼和携带与人类痴呆症相关的 tau 突变的小鼠的 tau 积聚并减少疾病症状。
了解 Tau蛋白病及其影响
tau 蛋白病是一种神经退行性疾病，其特征是脑神经细胞内 tau 蛋白“聚集”。这些疾病包括多种形式的痴呆症，例如皮克氏病和进行性核上性麻痹（其中 tau 蛋白似乎是主要驱动因素），以及阿尔茨海默氏症和慢性创伤性脑病（由反复头部创伤引起，常见于接触性运动）。在这两种情况下，tau蛋白的积累都会导致脑组织退化。
在寻找治疗这些疾病的有效药物方面进展甚微。一种选择是重新利用现有药物。然而，药物筛选（针对疾病模型测试化合物）通常在细胞培养物中进行，但这些并不能捕获活体中 tau 蛋白积累的许多特征。
斑马鱼：快速药物筛选模型
为了解决这个问题，剑桥团队求助于他们之前开发的斑马鱼模型。斑马鱼发育成熟，能够在两到三个月内繁殖并产生大量后代。通过基因操作，可以模拟人类疾病，因为许多导致人类疾病的基因通常在斑马鱼中具有相同的基因。
在今天发表在《自然化学生物学》上的一项研究中，David Rubinsztein 教授、Angeleen Fleming 博士及其同事模拟了斑马鱼的 tau 蛋白病并筛选了 1,437 种药物化合物。这些化合物中的每一种都已被临床批准用于其他疾病。
剑桥大学医学研究所生理学、发育和神经科学系以及英国痴呆症研究所的 Ana Lopez Ramirez 博士（联合第一作者）表示：“斑马鱼提供了一种更有效、更现实的筛查方法。与使用细胞培养物相比，药物化合物的作用与活有机体截然不同。它们还使我们能够大规模地做到这一点，这对于老鼠等大型动物来说是不可行或不道德的。”
醋甲唑胺的可喜结果
使用这种方法，研究小组表明，抑制一种称为碳酸酐酶的酶（该酶对于调节细胞中的酸度水平很重要）可以帮助细胞摆脱 tau 蛋白的堆积。它通过使溶酶体（“细胞焚化炉”）移动到细胞表面，与细胞膜融合并“吐出”tau蛋白来实现这一点。
当研究小组在基因工程小鼠身上测试醋甲唑胺时，这些小鼠携带 tau 蛋白 P301S 人类致病突变，这种突变导致 tau 蛋白聚集物在大脑中逐渐积累，他们发现接受该药物治疗的小鼠在记忆任务中表现更好与未经治疗的小鼠相比，其认知能力有所改善。
醋甲唑胺预防痴呆症的潜力
对小鼠大脑的分析表明，与未经治疗的小鼠相比，它们的 tau 蛋白聚集物确实较少，因此脑细胞的减少也较少。
共同作者、同样来自剑桥医学研究所和英国痴呆症研究所的 Farah Siddiqi 博士说：“我们很高兴在小鼠研究中看到醋甲唑胺降低了大脑中 tau 蛋白的水平，并防止其进一步形成。 –向上。这证实了我们在使用斑马鱼tau蛋白病模型筛选碳酸酐酶抑制剂时所显示的结果。”
英国痴呆症研究所和剑桥大学剑桥医学研究所的Rubinsztein 教授表示：“醋甲唑胺有望成为一种急需的药物，有助于防止危险的 tau 蛋白在大脑中积聚。虽然我们只研究了它在斑马鱼和小鼠中的效果，所以现在还处于早期阶段，但我们至少知道这种药物在患者中的安全性。如果我们从头开始使用未知的药物化合物，这将使我们能够比我们通常预期的更快地进入临床试验。
这表明我们如何使用斑马鱼来测试现有药物是否可以重新用于治疗不同的疾病，从而可能显着加快药物发现过程。”
该团队希望在不同的疾病模型中测试醋甲唑胺，包括以易聚集蛋白积聚为特征的更常见疾病，例如亨廷顿病和帕金森病。
参考文献：“碳酸酐酶抑制通过增强 tau 分泌改善 tau 毒性”作者：Ana Lopez、Farah H. Siddiqi、Julien Villeneuve、Rodrigo Portes Ureshino、Hee-Yeon Jeon、Philippos Koulousakis、Sophie Keeling、William A. McEwan、Angeleen Fleming 和 David C. Rubinsztein，2024 年 10 月 31 日，《自然化学生物学》。
DOI：10.1038/s41589-024-01762-7
该研究得到了英国痴呆症研究所（通过 UK DRI Ltd，主要由医学研究委员会资助）、Tau Consortium 和Wellcome 的支持。
2024 年 11月 1日， 顾震帝整理。