作者：Hubrecht Institute, 1 月 2 日
研究人员发现，在斑马鱼中发现的蛋白质 Hmga1 可以通过重新激活休眠基因来修复受损的小鼠心脏，为人类心脏再生带来新的希望。
胡布雷希特研究所巴克斯小组的科学家们利用斑马鱼中发现的蛋白质修复受损的小鼠心脏，取得了重大突破。他们的研究发现蛋白质 Hmga1 对于斑马鱼心脏再生至关重要。在小鼠中，Hmga1 成功地重新激活了休眠的修复基因，使心脏得以恢复，而没有有害的副作用，例如心脏扩大。这项开创性的研究得到了荷兰心脏基金会和 Hartekind 基金会的支持，代表着开发再生疗法对抗心力衰竭的重大进展。该研究结果今天（2025 年 1 月 2 日）发表在《自然心血管研究》杂志上。
斑马鱼蛋白质研究.
心脏病发作后，人类心脏会失去数百万个无法再生的肌肉细胞，通常会导致心力衰竭，心脏难以有效地泵血。然而，斑马鱼具有非凡的心肌细胞再生能力。当他们的心脏受损时，他们可以在60天内完全恢复其功能。
“我们不明白为什么有些物种的心脏在受伤后可以再生，而另一些物种却不能，”该研究的负责人杰罗恩·巴克斯（Jeroen Bakkers）解释道。 “通过研究斑马鱼并将其与其他物种进行比较，我们可以揭示心脏再生的机制。这最终可能导致预防人类心力衰竭的疗法。”
以蛋白质为中心的心脏修复.
研究小组发现了一种能够修复斑马鱼心脏的蛋白质。 “我们将斑马鱼心脏与小鼠心脏进行了比较，后者与人类心脏一样无法再生，”该研究的第一作者丹尼斯·德巴克（Dennis de Bakker）说。
“我们研究了心脏受损和健康部分的基因活动，”他解释道。 “我们的研究结果表明，Hmga1 蛋白的基因在斑马鱼的心脏再生过程中是活跃的，但在小鼠中则不然。这向我们表明 Hmga1 在心脏修复中发挥着关键作用。”
通常，当细胞需要大量生长时，Hmga1 蛋白在胚胎发育过程中非常重要。然而，在成体细胞中，这种蛋白质的基因被关闭。
基因激活机制.
研究人员研究了 Hmga1 蛋白的工作原理。 “我们发现 Hmga1 消除了染色质上的分子‘障碍’，”共同第一作者 Mara Bouwman 解释道。
染色质是包装 DNA 的结构。当它紧密堆积时，基因就不活跃。当它打开时，基因可以再次活跃起来。 “可以说，Hmga1 扫清了道路，让休眠基因重新发挥作用，”她补充道。
将研究从鱼类转化为哺乳动物.
为了测试这种蛋白质在哺乳动物中是否具有类似的作用，研究人员将其局部应用于受损的小鼠心脏。 Bakkers 说：“结果非常显着：Hmga1 蛋白刺激心肌细胞分裂和生长，显着改善心脏功能。”令人惊讶的是，细胞分裂只发生在受损区域——正是需要修复的区域。 “没有任何副作用，例如过度生长或心脏扩大。我们也没有在健康的心脏组织中看到任何细胞分裂，”鲍曼强调说。 “这表明损伤本身会发出信号来激活该过程。”
研究小组随后比较了斑马鱼、小鼠和人类中 Hmga1 基因的活性。在人类心脏中，就像在成年小鼠中一样，心脏病发作后不会产生 Hmga1 蛋白。然而，Hmga1 基因存在于人类中，并在胚胎发育过程中活跃。 “这为基因疗法奠定了基础，可以释放人类心脏的再生潜力，”巴克斯解释道。
未来的方向和合作努力.
这些发现为安全、有针对性的再生疗法打开了大门，但仍有许多工作要做。 “我们需要进一步完善和测试该疗法，然后才能将其带到诊所，”巴克斯说。 “下一步是测试该蛋白质是否也对培养的人类心肌细胞起作用。为此，我们正在与 UMC Utrecht 合作，2025 年，峰会计划 (DRIVE-RM) 将开始进一步探索心脏再生。”
强调研究合作.
这项研究汇集了来自 Hubrecht 研究所及其他机构的科学家。该活动是 OUTREACH 联盟的一部分，由荷兰心脏基金会和 Hartekind 基金会资助。 OUTREACH 联盟是研究机构和所有参与治疗荷兰先天性心脏病患者的学术医院之间的合作。 “通常，我们的团队只关注斑马鱼，”鲍曼说。 “但为了了解如何将我们的发现应用于哺乳动物，我们与小鼠研究专家 Van Rooij 小组和 Christoffels 小组（阿姆斯特丹 UMC）合作。得益于 Hubrecht 研究所的单细胞核心，我们能够详细研究心脏再生。”
“我们非常幸运能够建立这些合作，”鲍曼继续说道。 “它使我们能够将斑马鱼的发现转化为小鼠，并希望最终转化为人类。我们从斑马鱼身上学到了很多东西，以及它非凡的心脏再生能力。”
参考文献：“跨物种比较表明 Hmga1 降低 H3K27me3 水平，促进心肌细胞增殖和心脏再生”，作者：Mara Bouwman、Dennis E. M. de Bakker、Hessel Honkoop、Alexandra E. Giovou、Danielle Versteeg、Arie Bonder R. Nguyen、Phong Nguyen，阮梅雷尔Slotboom、Daniel Colquhoun、Marta Vigil-Garcia、Lieneke Kooijman、Rob Janssen、Ingeborg B. Hooijkaas、Marie Günthel、Kimberly J. Visser、Mischa Klerk、Lorena Zentilin、Mauro Giacca、Jan Kaslin、Gerard J. J. Boink、Eva van Rooij、Vincent M.克里斯托弗斯和杰罗恩·巴克斯，2 2025 年 1 月，《自然心血管研究》。
DOI：10.1038/s44161-024-00588-9
2025年 1月3日, 顾震帝整理.