作者：斯坦福大学 2025 年 2 月 17 日
斯坦福大学的科学家们通过筛选大量数据集，将有影响的突变与无关的突变区分开来，确定了 380 个对癌症发展有显着影响的关键遗传变异。
这些变异调节与 DNA 修复、能量产生和免疫系统相互作用相关的基因，为遗传性癌症风险提供了新的线索。令人惊讶的是，炎症相关基因也成为潜在的癌症驱动因素。这项研究标志着向精确基因筛查和个性化预防策略迈出了重要一步。
揭开癌症的遗传风险
人类基因组 DNA 序列中数以千计的微小变化与癌症风险增加有关。然而，到目前为止，尚不清楚这些变化中哪些直接导致细胞生长不受控制，从而定义了这种疾病，哪些只是巧合或次要因素。
斯坦福大学的研究人员首次对这些遗传性基因变化（称为单核苷酸变异）进行了大规模分析。他们的研究发现了不到 400 个在引发和维持癌症生长中发挥关键作用的变异。这些变异影响几个关键的生物途径，包括控制 DNA 修复、能量产生以及细胞与其微环境相互作用的途径。
常见的生物途径和癌症生长
通过强调这些常见的遗传因素，这些发现可能为预防或减缓癌症生长的新策略打开大门。研究人员还相信，这些知识可以改善基因筛查，有助于更好地评估个人终生患癌症的风险。
“我们从数百万被诊断患有 13 种最常见癌症类型的患者中提取了大量信息，这些癌症占所有人类恶性肿瘤的 90% 以上，”皮肤科主任、医学博士、哲学博士 Paul Khavari 说。 “这个巨大的数据漏斗使我们能够识别出 380 个控制一种或多种癌症相关基因表达的变体。某些变异，如果你不幸从父母那里继承的话，可能会增加你患多种癌症的风险。”
Khavari 是医学院皮肤病学 Carl J. Herzog 教授，也是该研究的资深作者，该研究于今天（2 月 17 日）发表在《自然遗传学》杂志上。前研究生劳拉·凯尔曼博士是这项研究的主要作者。
我们继承的风险
这项研究的重点是受孕时遗传的 DNA 序列，即人的种系基因组，而不是人一生中细胞在发育过程中分裂或修复损伤时可能积累的突变。众所周知的遗传性癌症相关突变的例子是 BRCA1 和 BRCA2 基因，它们会显着增加患乳腺癌和卵巢癌的风险。然而，目前只有少数引人注目的突变可用于预测癌症风险。
凯尔曼和卡瓦里发现的变异并不存在于所谓的“编码”基因中，这些基因编码制造蛋白质的指令，这些蛋白质完成了身体的大部分工作。相反，它们位于控制这些基因是否表达、何时表达以及表达量的调节区域。通常这些调控区域会影响附近基因的表达；有时它们会影响遥远的基因。
2020年，Khavari启动了一个由国家人类基因组研究所资助的研究项目，旨在开发疾病调节变异图谱，以查明与包括癌症在内的42种常见复杂疾病的风险相关的变异，为每种疾病制定个体化风险评分以帮助筛查和预防，并提出新的治疗策略。
了解癌症风险的新方法
之前的研究被称为全基因组关联研究，发现患有特定癌症的人比未患癌症的人更容易发现变异——这是一种关联内疚指标。但这些研究（其中有很多）未能证明这些变异会改变调节区域的活性，从而提高或抑制它们所调节的基因的表达。他们也没有确定哪些基因受到影响。
凯尔曼、卡瓦里和他们的同事采取了不同的方法。他们在 13 种癌症中积累了全基因组关联研究 (GWAS) 鉴定出的 4,000 多个可疑变异，并将这些调控区域（连同控制序列）附加到 DNA 序列上，每个序列都有一个独特的条形码。然后，他们进行了所谓的大规模平行报告分析，以确定哪些变体改变了相关细胞类型中条形标记序列的表达，例如测试与人类肺细胞中肺癌相关的变体。
通过筛选出数千个潜在变异，直至数百个功能调节区域，研究人员能够结合现有数据库中有关 DNA 折叠、组织特异性基因表达谱等的信息，识别出大约 1,100 个可能在癌症发展中发挥作用的靶基因。有些是特定于某种类型的癌症，而另一些则似乎会增加患多种癌症的风险。
卡瓦里说：“根据我们对癌症发展的了解，其中许多基因是有意义的。”例如，有些参与细胞死亡途径，而另一些则影响细胞与细胞外环境的相互作用。最重要的途径之一涉及细胞线粒体的功能——支持细胞生长和分裂的微小细胞能量工厂。”
免疫系统在癌症发展中的作用
但研究人员也发现了令他们惊讶的事情。
卡瓦里说：“真正出现的一条途径包括许多与炎症密切相关的基因。” “虽然炎症和癌症之间存在联系，但尚不清楚驱动这一过程的因素是癌细胞还是免疫系统。这一发现表明细胞和免疫系统之间可能存在交互作用，从而导致慢性炎症并增加癌症风险。”
癌症筛查和预防的未来
最后，研究人员在实验室培养的癌细胞中使用基因编辑技术，结果表明需要多达一半的变异来支持持续的癌症生长。他们预计这项研究的结果将为世界各地寻求了解遗传性癌症风险和开发新疗法的研究人员提供一个跳板。
卡瓦里说：“现在我们有了第一代功能性单核苷酸变异制图，可以确定一个人一生的癌症风险。” “我们预计这些信息将被纳入信息日益丰富的基因筛查测试中，这些测试将在未来十年内推出，以帮助确定谁最有可能患多种类型的复杂遗传疾病，包括癌症。这种通用方法可能有助于为常见疾病提供个性化的风险评估，以指导干预措施，例如生活方式的改变、药物预防和诊断筛查。”
参考文献：《癌症相关种系风险变异的功能分析》，作者：Laura N. Kellman、Poornima H. Neela、Suhas Srinivasan、Zurab Siprashvili、Ronald L. Shanderson、Audrey W. Hong、Deepti Rao、Douglas F. Porter、David L. Reynolds、Robin M. Meyers、Margaret G.Guo、Xue Yang、Yang Chao，1999； Glenn G. Wozniak、Laura K. H. Donohue、Rajani Shenoy、Lisa A. Ko、Duy T. Nguyen、Smarajit Mondal、Omar S. Garcia、Lara E. Elcavage、Ibtihal Elfaki、Nathan S. Abell、Shiying Tao、Christopher M. Lopez、Stephen B. Montgomery 和 Paul A. Khavari遗传学。
DOI：10.1038/s41588-024-02070-5
该研究由美国退伍军人事务研究与发展办公室和美国国立卫生研究院资助（拨款 AR076965、AR43799、CA142635 和 U24HG010856）。
原文连接 : https://scitechdaily.com/stanford-scientists-discover-380-dna-variants-that-could-predict-and-fuel-cancer-growth/
2025年 2月 18日,顾震帝整理