沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所 2025 年 3 月 20 日
WEHI 的研究人员通过确定人类 PINK1（一种与帕金森病有关的关键蛋白质）的结构，解决了一个困扰数十年的谜团。这一突破发表在《科学》杂志上，可能会加速寻找减缓或阻止帕金森病进展的新药。
WEHI 研究人员在对抗帕金森病方面取得了重大突破，解决了数十年来的一个谜团，为新药开发打开了大门。
PINK1 是一种与世界上增长最快的神经退行性疾病帕金森病直接相关的蛋白质，20 多年前首次被发现。然而，直到现在，它的结构、它如何附着在受损的线粒体上，以及激活它的机制仍然未知。
现在，WEHI 帕金森病研究中心的研究人员首次绘制了与线粒体结合的人类 PINK1 的结构。他们的研究结果发表在《科学》杂志上，可能为帕金森病的新疗法铺平道路，帕金森病目前尚无治愈方法或改善病情的药物。
一目了然
WEHI 研究人员首次发现了人类 PINK1 的样子以及它是如何被激活的。
PINK1 是一种与帕金森病有关的蛋白质，帕金森病是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病。帕金森病目前尚无治愈方法。
这项发表在《科学》杂志上的发现是抗击帕金森病的一大飞跃，希望它能加速寻找一种药物来阻止这种疾病。
帕金森病很隐匿，通常需要数年甚至数十年才能诊断出来。帕金森病通常与震颤有关，有近 40 种症状，包括认知障碍、言语问题、体温调节和视力问题。
在澳大利亚，有超过 20 万人患有帕金森病，其中 10% 至 20% 的人患有早发性帕金森病，也就是说，他们在 50 岁以下被诊断出患有帕金森病。据估计，帕金森病每年对澳大利亚经济和医疗保健系统的影响超过 100 亿美元。
数十年研究后的突破
线粒体在所有生物体中以细胞水平产生能量，需要大量能量的细胞可能包含数百或数千个线粒体。PARK6 基因编码 PINK1 蛋白，该蛋白通过检测受损的线粒体并标记它们以进行去除来支持细胞存活。
在健康人中，当线粒体受损时，PINK1 会聚集在线粒体膜上并通过一种称为泛素的小蛋白发出信号，表示需要去除破损的线粒体。PINK1 泛素信号是受损线粒体所特有的，当 PINK1 在患者体内发生突变时，破损的线粒体会在细胞中积聚。
尽管 PINK1 与帕金森病，尤其是早发性帕金森病有关，但研究人员无法将其可视化，也不了解它是如何附着在线粒体上并被激活的。
该研究的通讯作者、WEHI 泛素信号部门负责人 David Komander 教授表示，他的团队经过多年的研究，已经揭开了人类 PINK1 的样子以及它如何在线粒体上组装并被激活的谜团。
“这是帕金森病研究的一个重要里程碑。终于看到PINK1并了解它如何与线粒体结合，真是太不可思议了，”WEHI帕金森病研究中心实验室负责人Komander教授说。
“我们的结构揭示了许多改变PINK1的新方法，本质上是打开它，这将改变帕金森病患者的生活。”
希望未来的治疗方法
这项研究的主要作者、WEHI 高级研究员 Sylvie Callegari 博士表示，PINK1 分为四个不同的步骤，前两个步骤以前从未见过。
首先，PINK1 感知线粒体损伤。然后它附着在受损的线粒体上。一旦附着，它就会标记泛素，然后泛素会与一种名为 Parkin 的蛋白质连接，这样受损的线粒体就可以被回收利用。
“这是我们第一次看到人类 PINK1 停靠在受损线粒体的表面，它发现了大量充当停靠位点的蛋白质。我们还首次看到了帕金森病患者体内的突变如何影响人类 PINK1，”Callegari 博士说。
使用 PINK1 作为潜在药物疗法靶点的想法早已被吹捧，但尚未实现，因为 PINK1 的结构以及它如何附着在受损的线粒体上尚不清楚。
研究团队希望利用这些知识找到一种药物来减缓或阻止 PINK1 突变患者的帕金森病。
PINK1 与帕金森病之间的联系
帕金森病的一大特征是脑细胞死亡。每分钟，人体中大约有 5000 万个细胞死亡并被替换。但与人体其他细胞不同，脑细胞死亡时，替换的速度极低。
当线粒体受损时，它们会停止产生能量并向细胞中释放毒素。在健康人中，受损细胞会通过一种称为线粒体自噬的过程被清除。
对于患有帕金森病和 PINK1 突变的人来说，线粒体自噬过程不再正常运作，毒素会在细胞中积聚，最终杀死细胞。脑细胞需要大量能量，对这种损伤特别敏感。
参考文献：“线粒体 TOM-VDAC 阵列上的人类 PINK1 结构”，作者：Sylvie Callegari、Nicholas S. Kirk、Zhong Yan Gan、Toby Dite、Simon A. Cobbold、Andrew Leis、Laura F. Dagley、Alisa Glukhova 和 David Komander，2025 年 3 月 13 日，《科学》。
DOI：10.1126/science.adu6445