贝勒医学院 2025年11月21日
研究人员通过激活一种名为Sox9的蛋白质，成功开启了星形脑细胞的功能，使之成为清除与记忆力衰退相关的有毒斑块的强效“清洁工”。在已出现类似阿尔茨海默病症状的小鼠身上进行的实验表明，增强这种蛋白质的表达有助于清除这些有害沉积物，并保护它们的记忆力。
星形胶质细胞与一种令人惊讶的斑块清除机制
贝勒医学院的研究人员发现，大脑中存在一种自然过程，可以清除阿尔茨海默病小鼠模型中已有的淀粉样斑块，并有助于维持记忆和思维能力。这一过程依赖于星形胶质细胞，这种星形脑细胞能够清除阿尔茨海默病中常见的毒性斑块。研究人员发现，随着大脑衰老，一种名为Sox9的蛋白质能够指导星形胶质细胞的多种功能，当这种蛋白质的产量增加时，星形胶质细胞清除淀粉样蛋白沉积的能力显著提高。这项研究成果于今日（11月21日）发表在《自然·神经科学》杂志上，为开发增强星形胶质细胞活性的疗法以延缓神经退行性疾病的认知衰退提供了可能。
“星形胶质细胞执行着多种对正常大脑功能至关重要的任务，包括促进大脑通讯和记忆存储。随着大脑衰老，星形胶质细胞的功能会发生显著改变；然而，这些改变在衰老和神经退行性疾病中所起的作用尚不清楚，”第一作者崔东柱博士说道。他在贝勒大学细胞与基因治疗中心和神经外科系从事这项研究期间，目前是德克萨斯大学休斯顿健康科学中心分子医学研究所神经免疫学和胶质生物学中心的助理教授。
解码衰老星形胶质细胞的变化
在这项研究中，研究团队旨在揭示衰老如何影响星形胶质细胞，以及这些变化与阿尔茨海默病之间的关联。他们重点关注Sox9基因，因为它在衰老星形胶质细胞中是许多基因的关键调控因子。
“我们通过调控Sox9基因的表达，评估其在维持衰老大脑和阿尔茨海默病模型中星形胶质细胞功能方面的作用，”通讯作者本杰明·迪宁博士说道。迪宁博士是贝勒大学神经外科系教授、罗素·J·和玛丽安·K·布拉特纳讲席教授、癌症神经科学中心主任、丹·L·邓肯综合癌症中心成员，同时也是德克萨斯儿童医院简和丹·邓肯神经学研究所的首席研究员。
在已出现认知衰退的小鼠中测试 Sox9
“我们实验设计的一个重要特点是，我们使用了已经出现认知障碍（例如记忆力减退）且大脑中存在淀粉样斑块的阿尔茨海默病小鼠模型，”崔教授说道。“我们认为，与在斑块形成之前进行此类实验的其他模型相比，这些模型更能反映许多阿尔茨海默病患者的症状。”
在这些阿尔茨海默病模型中，研究人员分别增加或去除 Sox9 的表达，然后对每只小鼠的认知能力进行为期六个月的监测，追踪它们对熟悉物体或环境的识别能力。研究结束后，研究团队检查了小鼠的大脑，以评估斑块的积累量。
增强 Sox9 表达逆转斑块积聚和认知功能下降
与降低 Sox9 表达相比，增加其表达则产生了相反的效果。Sox9 基因敲除加速了斑块形成，降低了星形胶质细胞的复杂性，并减少了淀粉样蛋白沉积物的清除。过表达则逆转了这些趋势，促进了斑块清除，同时提高了细胞的活性和复杂性。重要的是，Sox9 过表达还保护了这些小鼠的认知功能，表明星形胶质细胞清除斑块可以阻止神经退行性疾病相关的认知功能下降。
“我们发现，增加 Sox9 表达会触发星形胶质细胞吞噬更多的淀粉样斑块，就像吸尘器一样将它们从大脑中清除出去，”Deneen 说。“目前大多数治疗方法都集中在神经元上，或者试图阻止淀粉样斑块的形成。这项研究表明，增强星形胶质细胞的天然清除能力可能同样重要。”
通往星形胶质细胞疗法的道路
Choi、Deneen及其同事提醒，还需要更多研究来了解Sox9在人脑中随时间推移的作用机制。但他们的研究为未来利用星形胶质细胞的力量对抗神经退行性疾病的疗法打开了大门。
参考文献：“阿尔茨海默病小鼠模型中星形胶质细胞Sox9过表达促进Aβ斑块吞噬并维持认知功能”，2025年11月21日，《自然·神经科学》。
DOI：10.1038/s41593-025-02115-w
贝勒医学院的多位研究人员在该项目中发挥了关键作用，包括Sanjana Murali、Wookbong Kwon、Junsung Woo、Eun-Ah Christine Song、Yeunjung Ko、Debo Sardar、Brittney Lozzi、Yi-Ting Cheng、Michael R. Williamson、Teng-Wei Huang、Kaitlyn Sanchez和Joanna Jankowsky。
该研究的资金来源于美国国立卫生研究院的多项拨款（R35-NS132230、R01-AG071687、R01-CA284455、K01-AG083128、R56-MH133822）。此外，该项目还获得了大卫和尤拉·温特曼基金会、美国国立卫生研究院尤尼斯·肯尼迪·施莱佛儿童健康与人类发育研究所（拨款编号P50HD103555）以及休斯顿卫理公会医院和贝勒医学院提供的共享资源的支持。
11/22/2025